人类终于实现了长久以来的梦想：无节制饮食却无需担心发胖。近年来，一款名为Wegovy的减肥针剂风靡全球，每周注射一次，月费用高达4000多元，与聘请私人健身教练的费用不相上下，却无需真正进行体育锻炼。使用这款针剂的人群普遍实现了显著瘦身效果，减肥效果十分惊人。”这款针剂”正是诺德诺德的司美格鲁肽，就连科技巨头马斯克都曾通过注射Wegovy成功减重18斤。这种神奇药物的灵感源自一种名为希拉毒蜥的奇特蜥蜴，它们能一次性吞食相当于自身体重一半的食物，而从中提取的Exendin-4成分作为GLP-1类药物的”始祖”，正帮助人类逐步实现像希拉毒蜥那样无忧无虑进食的梦想。
### GLP-1的发现历程
1971年，科学家首次从小肠黏膜中分离出肠促胰岛素，这种激素不仅能促进胰岛素分泌，还具有葡萄糖依赖性——仅当血糖升高时才会发挥作用。因此，科学家将其命名为葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）。尽管GIP具有诸多优点，但它无法有效刺激2型糖尿病患者的胰岛素分泌。1985年，科学家从肠道黏膜中成功提取出第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GLP-1是一种由胰高血糖素糖原衍生而来的肽类激素，主要由肠道和脑干产生，同样具有葡萄糖依赖性，与GIP共同产生肠促胰岛素效应。
GLP-1通过作用于分布在胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等多个组织的GLP-1R靶点，发挥多重生理功能：刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、降低餐后血糖、减缓胃排空、抑制食欲。这些作用共同促成了GLP-1在临床研究中展现出的强大抗糖尿病效果。然而，GLP-1在人体内的半衰期极短，仅2-3分钟即可被二肽基肽酶（DPP4）降解，即使外源性给予GLP-1，也会迅速被分解。为解决这一问题，科学家设计了DPP4抑制剂，通过延缓GLP-1降解来维持降糖效果。
### Exendin-4的发现与商业化
1992年，内分泌学专家John Eng博士从希拉毒蜥毒液中发现了一种新型成分，命名为Exendin-4。Exendin-4与GLP-1具有相似作用机制，能刺激胰岛素分泌，但降解速度比GLP-1慢得多。基于这一发现，John Eng博士与Amylin公司达成合作，随后Amylin与礼来公司共同研发出艾塞那肽（Exenatide/ BYETTA），并于2005年获得FDA批准，成为GLP-1类似物的首创新药，主要用于2型糖尿病辅助治疗。此后，利拉鲁肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等GLP-1受体激动剂相继问世。
### 双子星座的竞争格局
在”神药”司美格鲁肽出现前，GLP-1领域的主要降糖药物是利拉鲁肽和度拉糖肽，分别由诺和诺德和礼来两大巨头研发。利拉鲁肽通过将GLP-1与白蛋白结合，实现了”抵抗DPP-4降解”，在人体内的半衰期达到13小时左右，可每日给药一次。尽管利拉鲁肽具有诸多优势，但其每日一次的给药频率仍显频繁。礼来敏锐捕捉到这一市场空白，通过将GLP-1类似物偶联到lgG4-Fc片段上，研发出度拉糖肽，实现了每周一次给药。度拉糖肽的降糖效果与利拉鲁肽不相上下，但在减重效果上略逊一筹，因此未申请减肥适应症。
诺和诺德不甘示弱，通过引入PEG基团并在脂肪链端添加额外羧基，成功研发出司美格鲁肽。司美格鲁肽不仅实现了每周一次给药，68周内可减重12.7kg（12.4%），还具有显著的心血管及肾脏保护作用。在很长一段时间里，司美格鲁肽被视为GLP-1赛道乃至2型糖尿病和减肥领域的”终极产品”。
### 替尔泊肽的崛起
面对司美格鲁肽的强大竞争力，礼来开始寻求突破。2018年之前，常规GLP-1受体激动剂主要作用于GLP-1R靶点。礼来创新性地提出在GLP-1R之外寻找协同靶点，最终发现GIPR靶点（GIP受体）。尽管早期研究认为GIP受体激动剂会刺激胰高血糖素分泌导致血糖升高，且GIPR可能直接作用于脂肪组织导致发胖，但当GIP受体激动剂与GLP-1受体激动剂联合使用时，却产生了令人惊喜的协同效应。
基于这一发现，礼来研发出作用于GLP-1R和GIPR双靶点的替尔泊肽（Tirzepatide）。2019年底，礼来公布的SURMOUNT-1三期临床试验显示，每周一次给药5mg的受试者72周后平均减重15%，10mg剂量组减重19.5%，15mg剂量组减重20.9%，而安慰剂组仅减重3.1%。这一近乎完美的临床结果促使礼来迅速开展与司美格鲁肽的头对头临床试验，结果显示替尔泊肽10mg和15mg组在减重效果上明显优于司美格鲁肽2mg组。
2023年4月，礼来公布的SURMOUNT-2试验进一步证实，15mg高剂量替尔泊肽72周可实现15.7%的减重效果（基线100.7kg减重15.6kg）。2022年5月13日，替尔泊肽获得FDA批准上市，其辅助饮食和运动的减肥效果甚至超过了诺和诺德的Wegovy。在ADA2023年会上，礼来更是推出GCGR/GIPR/GLP-1R三重激动剂Retatrutide，最新临床研究显示，每周12mg剂量下可帮助肥胖者减重24.2%，创下了药物减肥的最佳效果。此外，Retatrutide在治疗非酒精性脂肪肝（NASH）方面也展现出显著疗效，8mg和12mg剂量下患者肝脏脂肪变性消失率超过80%。
### 口服药物的竞争
在注射剂领域取得成功后，礼来与诺和诺德在口服GLP-1受体激动剂领域展开激烈角逐。2023年5月22日，诺和诺德公布的OASIS 1期临床试验数据显示，司美格鲁肽50mg片剂组68周后平均减重17.4%，而安慰剂组仅减重1.8%。礼来则不甘示弱，6月23日公布的口服非肽GLP-1受体激动剂2期临床试验显示，36周给药45mg剂量组可减重14.7%（或15.4公斤），而安慰剂组仅减重2.3公斤。
### 中国市场的竞争格局
中国GLP-1领域的竞争同样激烈。目前已有近二十家药企布局该赛道，包括华东医药、丽珠医药、联邦制药等在生物类似药领域取得进展；银诺医药、先为达生物、鸿运华宁、恒瑞医药、甘李医药等在自研创新药方面进展迅速。丁香园insight数据库显示，国内已有120款GLP-1类新药进入临床阶段，近三年临床申报数量呈现爆发式增长，今年已申报18款药物，较去年全年还多。在成分类别方面，多肽类药物仍占主导地位。
2023年7月4日，华东医药公告称其利拉鲁肽注射液（利鲁平）获得NMPA批准，成为国内首家获批GLP-1抑制剂减重适应症的企业。今年3月，利鲁平已获批用于2型糖尿病治疗，成为首款国产利拉鲁肽注射液。信达生物率先推出GLP-1R和GCGR双受体激动剂玛仕度肽，目前其2型糖尿病和肥胖症适应症已进入3期临床，预计2023年末至2024年初提交上市申请。华东医药不甘落后，也开始研究多重靶点GLP-1药物。
分析师认为，国内市场更看好长效GLP-1药物和口服小分子药物，因为前者每周只需给药一次，后者患者依从性更强。在减肥适应症领域，信达生物的玛仕度肽因其进度和疗效优势备受关注。
### 未来展望
毫无疑问，GLP-1类药物是革命性的减肥药物。随着研发技术的不断进步，未来GLP-1类药物有望在疗效、安全性、给药方式等方面取得更大突破，为全球肥胖症患者带来更多治疗选择。我们期待着这一领域的持续创新，为人类健康事业贡献更多力量。